L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD) est une maladie neurodégénérative sévère liée à l'X. Elle associe une démyélinisation progressive du système nerveux central et périphérique, une insuffisance surrénale (maladie d'Addison) et une accumulation d'acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le plasma, les fibroblastes et les tissus. Son incidence est de 1/17 000 naissances si on prend en compte les hémizygotes et les femmes hétérozygotes qui sont très souvent symptomatiques. Il existe deux phénotypes principaux : 1) une forme cérébrale démyélinisante qui touche les garçons entre 5 et 12 ans, et 35 % des hommes adultes ; 2) une forme limitée à une atteinte de la moelle épinière (adrénomyéloneuropathie, AMN) qui atteint les hommes adultes entre 20 et 50 ans, et 50 % des femmes conductrices hétérozygotes après l'âge de 40 ans. L'AMN se caractérise par une paraparésie spastique progressive. Une maladie d'Addison peut être, chez le garçon ou les hommes, la première manifestation de la maladie et rester le seul symptôme pendant des décennies jusqu'à l'apparition de signes neurologiques. L'ALD est la conséquence de mutation(s) du gène ABCD1 sans corrélation entre le génotype et le phénotype. Le diagnostic d'ALD repose sur le dosage des AGTLC dans le plasma qui permet d'identifier 100 % des garçons ou hommes atteints et 80 à 95 % des femmes conductrices. Ces faux négatifs rendent nécessaire de rechercher une mutation du gène ABCD1 chez toute femme suspecte d'être conductrice d'ALD. Le gène ABCD1 code pour une protéine transmembranaire peroxysomale qui a la structure d'un hémitransporteur de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). La protéine ALD pourrait importer les AGTLC ou leurs dérivés CoA dans les peroxysomes où ils sont ensuite dégradés par un système de β-oxydation. L'élongation des acides gras à longue chaîne en AGTLC est augmentée dans les fibroblastes de patients ALD et contribue probablement à la surcharge tissulaire en AGTLC. La physiopathologie de l'atteinte cérébrale démyélinisante, de l'atteinte médullaire axonale et de l'insuffisance surrénale reste inconnue. Le rôle « toxique » des AGTLC n'est en particulier toujours pas démontré. Les mécanismes de déclenchement de la réaction inflammatoire qui survient dans les formes cérébrales d'ALD pourraient faire intervenir une acylation anormale de certains gangliosides et phospholipides par les AGTLC. Ceux-ci induiraient une réaction immunitaire des macrophages cérébraux et des astrocytes exprimant à leur surface des molécules CD1 qui reconnaissent des antigènes lipidiques. La fréquence des mutations de novo du gène ABCD1 est d'environ 8 %. Le conseil génétique se justifie dans l'ALD pour identifier : 1) les femmes à risque d'être conductrices ; 2) des garçons encore asymptomatiques sur le plan neurologique car ce n'est qu'à ce stade que la greffe de moelle osseuse allogénique est efficace ; 3) identifier des patients ALD avec insuffisance surrénale qui est une cause de mort subite. Le diagnostic prénatal (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse) repose sur l'identification de la mutation du gène ABCD1, l'étude de l'expression de la protéine ALD, le dosage des AGTLC. La greffe allogénique de moelle osseuse est le seul traitement efficace des formes cérébrales d'ALD, à condition d'être effectuée au tout début de la maladie, en pratique quand les enfants sont neurologiquement asymptomatiques malgré des anomalies de la substance blanche à l'IRM cérébrale. Le traitement de l'insuffisance surrénale est indispensable mais n'influence pas l'évolution de l'atteinte neurologique. Le régime diététique (huile de Lorenzo) n'a aucun effet dans les formes cérébrales et l'AMN. Il pourrait réduire le risque de développer une atteinte cérébrale, s'il est administré avant l'âge de six ans.

X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) is a severe neurodegenerative disorder. ALD is characterized by progressive demyelination within the central and peripheral nervous system, adrenal insufficiency (Addison's disease) and accumulation of very-long-chain fatty acids (VLCFA) in plasma, fibroblasts and tissues. The overall incidence of ALD is 1:17,000 including hemizygotes and heterozygotes who are frequently symptomatic. There are two main ALD phenotypes: 1) a cerebral demyelinating form which affects boys between 5–12 years, but also 35% of adult males; 2) a form that mainly involves the spinal cord (adrenomyeloneuropathy, AMN) in adult males between 20–50 years and 50% of heterozygous women after the age of 40 years. AMN presents with progressive spastic paraparesis. Addison's disease may be the first symptom of ALD in boys and adult males. These patients are at risk to develop cerebral ALD or AMN for life. ALD results from mutations in the ABCD1 gene without correlation between genotype and phenotype. The diagnosis of ALD relies upon the measurement of plasma VLCFA levels that allows the identification of 100% affected males and of 80–95% heterozygous women. Because of these false-negative, it is therefore mandatory to search for a mutation in the ABCD1 gene in all women at risk to be heterozygous for ALD. The ABCD1 gene encodes a peroxisomal transmembrane protein (ALD protein) with the structure of an half ATP-binding cassette transporter. It is possible that ALD protein imports VLCFA or VLCFA-CoA into peroxisomes in which they are degraded by a peroxisomal β-oxidation system. Elongation of VLCFAs is enhanced in fibroblasts from ALD patients and likely contributes to the load of VLCFA in tissues. The underlying mecanisms that lead to cerebral demyelination, axonal degeneration in spinal cord and adrenal insufficiency are unknown. The « toxic » role of VLCFA accumulation remains to be demonstrated. The mecanisms that lead to the inflammatory reaction in cerebral ALD might involve abnormal acylation of gangliosides and phospholipidis by VLCFA that would result in immune reaction of brain macrophages and astrocytes bearing CD1 molecules that recognize lipid antigens. De novo mutation of ABCD1 occurs in less than 8% of ALD patients. The genetic counseling aims to identify: 1) women who are at risk to be heterozygous; 2) neurologically asymptomatic boys. It is only at this stage that allogeneic bone marrow transplantation has clinical benefit; 3) ALD patients who have Addison's disease that can lead to sudden death. Prenatal diagnosis (chorionic villus samples, cultured amniotic fluid cells) relies upon DNA based mutation detection techniques, expression of ALD protein and measurement of VLCFA levels. Allogeneic bone marrow transplantation is the only treatment that provides a permanent cure when the procedure is performed at an early stage of cerebral demyelination, i.e when the patients are asymptomatic despite abnormal brain MRI. Treatment of Addison's disease is mandatory but does not modify the course of neurological symptoms. Dietary therapy failed to halt the neurologic progression in cerebral ALD and AMN. It might have a partial preventive effect in boys treated before 6 years of age.